恶性肿瘤已经成为全天下范围内导致去世亡的紧张缘故原由，也是增加预期寿命的主要障碍。
我国胃癌患者浩瀚依据天下卫生组织（WHO）的《环球癌症不雅观察站:今日癌症》(Global CancerObservatory:Cancer Today)统计数据。
2020 里全天下胃癌增加患者病例打破一百万例，估量去世亡人数超 77 万（相称于环球每 13 例去世亡中就有一例去世亡），在发病率和去世亡率方面排名天下前五位。
胃癌的年事标准化发病率以及去世亡率在全天下内均有所低落，反响了胃癌带来的包袱有所减轻。
虽然当前 GC 的发病率和去世亡率呈现低落的形势，但随着人口老龄化加重，胃癌发病病例和去世亡的绝对数量仍在上升。
目前，超过 60%的胃癌发生在东亚，而中国地区胃癌患者新增人数约 48 万例，占全天下新增胃癌患者大约 44%。我国的胃癌去世亡人口超过 37 万人，占全天下胃癌去世亡人口的一半旁边。
近年来，由于诊断和治疗的方法改进，胃癌的生存率在环球范围内都有所提高。但是，仍很难断言天下范围内的存活率是有利的。
根据环球癌症生存趋势监测组织的一份报告，在许多国家，胃癌的年事标准化 5 年净生存率仍旧在 20%到 40%之间。而在我国的胃癌患者发病率及去世亡率也是非常的高。
由于早期胃癌病人的临床症状不范例，当涌现明显的消化道症状时才就诊，诊断出的结果每每是偏晚期。
与其他国家比较较，我国胃癌患者突出特点是晚期胃癌占比较高。而且，目前对付晚期胃癌始终缺少有效的治疗手段，这也是导致去世亡率居高不降的紧张缘故原由。
对早期胃癌患者，早期诊断并应时进行根治性切除术能够有效改进五年内生存率。然而，由于胃癌起病隐匿且进展迅速，大多数胃癌患者在第一次诊断时已经超过了早期阶段。
对付进展期胃癌，纵然采取手术切除和赞助放化疗，II 期后患者的 5 年疾病存活率也会急剧低落，从 IIIa 期的 61–63%到 IIIc 期的30–35%不等。
胃癌的传统治疗方法临床获益十分有限，晚期胃癌的中位总生存期（mOS）仅为 8 个月旁边。
随着医学领域的不断进步，免疫治疗已经成为继手术、放化疗等治疗之后的一种有效的治疗手段。最近的报告揭示了免疫治疗对进展期胃癌患者的积极浸染，个中与免疫检讨点抑制剂（ICIs）。
程序性细胞去世亡蛋白 1（PD-1）或其 PD-1 配体 1（PD-L1）干系的治疗。在不同的研究中，不同的免疫治疗药物对处于不同阶段的胃癌患者有不同的疗效，这导致很难评估 ICIs 的临床疗效，故有必要探索潜在的标记物来评估不同阶段可能对 ICIs 治疗反应良好的患者。
有研究宣布，缺氧是恶性肿瘤的基本特色之一，在细胞增殖、存活、代谢以及肿瘤成长、侵袭和转移等各种细胞和生理过程中起着重要浸染。
而肿瘤由于成长不规则和血供不敷，常日暴露于缺氧微环境中。缺氧是体内大多数基因表达最有效的勾引剂之一，尤其是参与坚持细胞能量的糖酵解的基因。
然而，纵然在有氧条件下，肿瘤也具有较高的糖酵解活性，这与糖酵解酶的表达增加有关。低氧含量对基因表达的调节彷佛和一个共同的机制有关，个中就有一个叫做低氧勾引因子-1（HIF-1）的转录复合物被显著激活。
低氧勾引转录复合物包含α和β两个亚单位，并与缺氧勾引基因调控区的特定缺氧反应元件（hypoxic response element，HRE）结合。
低氧勾引转录复合物 HIF-1 是 HIF- 1α稳定的结果。通过一系列双加氧酶对 HIF-1α亚单位中的特定脯氨酰和天冬酰胺残基进行羟基化已被定义为一种新的蛋白质润色机制，可通报氧感应旗子暗记。
有研究证明，PFKFB（PFKFB-1、PFKFB-2、PFKFB-3 和 PFKFB-4）的四个基因的表达在生物体内均具有缺氧反应性，并且在生物不同器官中 PFKFB 同工酶的缺氧反应性表现不同。
PFKFB4 是双功能酶 PFKFB 家族中的四种同工酶之一。PFKFB4 可以通过调控磷酸果糖激酶-1（PFK1）的最强变构激活剂果糖-2,6-二磷酸的水平。
故PFKFB4 在调节糖酵解和磷酸戊糖路子流量方面起着重要浸染，此外还调节ATP 的产生，ATP 影响肿瘤的成长。
一项关于乳腺癌的宣布表明，类固醇受体共激活因子 3（SRC-3）经由 PFKFB4 磷酸化后可增强嘌呤代谢干系基因的mRNA 表达，从而促进乳腺肿瘤的成长、增殖和转移。
最新一项研究表明，PFKFB4 在与 SRC 家族蛋白干系的肺腺癌中过度表达，并与 SRC-2 相互浸染。PFKFB4 可以磷酸化 Ser487 处的 SRC-2，从而改变 SRC-2 的转录活性。
在细胞功能上，PFKFB4 通过磷酸化 SRC-2，从而促进了肺腺癌细胞成长、转移和侵袭。
其余，有研究宣布，PFKFB4 通过下调肿瘤抑制基因肝激酶 B1（LKB1）的表达水平增强了胃癌细胞的迁移和侵袭，表明了 PFKFB4 与癌症的发生发展之间存在一定的关系。
但是，关于 PFKFB4 在 GC 组织中表达的大样本研究以及临床病理特色关系研究相对较少。
大约一个世纪前，奥托·瓦博格和他的同事们把稳到，与正常细胞比较，癌症细胞中葡萄糖的花费以及乳酸的产生都明显上升。
因此，这种有氧糖酵解表型就被认为是肿瘤的标志，并被称之为“瓦博格效应”(Warburg Effect)。由于非常形成的肿瘤血管贯注不良，大多数肿瘤有缺氧的微环境。
当氧气水平耗尽时，缺氧勾引因子-1α调节从氧化代谢到有氧糖酵解的转变。这种低氧驱动的糖酵解偏恰好通过细胞分泌乳酸进一步刺激肿瘤微环境。
周围环境中乳酸的升高减少了化疗的通报，同时通过激活同时通过激活 HIF-1α介导的 VEGFR2 上调刺肿瘤血管天生。
糖酵解是癌细胞快速增殖的关键代谢过程，而磷酸果糖激酶-1（PFK-1）是糖酵解的关键酶之一。它的效率受细胞质中大量物质的变构调节。
然而，PFK-1 最有效的调节因子是果糖-2,6-二磷酸（F-2,6-BP），其水平与PFKFB4 密切干系。PFKFB4 是一种双功能代谢酶，PFKFB4 能够调节在癌细胞中重新编程的葡萄糖代谢。PFKFB4 匆匆瘤浸染的机制之一是其在常氧和低氧条件下调节糖酵解流量的能力。
目前已有研究宣布 PFKFB4 在各种类型的癌症中作为癌蛋白发挥浸染，包括乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌和甲状腺癌。
在乳腺癌细胞中创造，PFKFB4 磷酸化了致癌类固醇受体 SRC-3，从而增加了其转录活性和匆匆增殖浸染。PFKFB4 还通过 p38 依赖性勾引透明质酸的产生促进乳腺癌转移。
2017 年，创造 PFKFB4 介导了前列腺癌细胞中 CD44 驱动的增殖增加。此外，在甲状腺癌中 PFKFB4 和组蛋白乙酰转移酶 GCN5 的表达呈负干系。PFKFB4 基因敲除抑制了 IHH-4 甲状腺癌细胞的增殖和侵袭力，提示这种浸染是通过上调 GCN5 介导的。
一项研究宣布，PFKFB4 通过磷酸化SRC-2 和抑制 LKB1 表达促进 GC 细胞的迁移和侵袭，阐明了代谢疗法在肿瘤发生中的主要性。
对付 PFKFB4 抑制剂的研究，有一项报告研究了 5-（n-（8-甲氧基-4-喹啉）氨基）戊基硝酸酯（5MPN）对 H460 腺癌细胞有抑制增殖浸染，PFKFB4 的选择性抑制剂 5（n（8-甲氧基-4-喹啉）氨基硝酸戊酯可抑制多种人类癌症细胞系的糖酵解和增殖。
然而，PFKFB4 是否与胃癌肿瘤的发生发展有关尚不清楚。
糖酵解是生物细胞代谢中一个主要的酶过程。它参与多种生化路子所需底物的产生，如三羧酸（TCA）循环、磷酸戊糖路子（PPP）以及脂肪酸和胆固醇合成。在正凡人体细胞（红细胞除外）中，缺氧条件下的代谢紧张以厌氧反应为主。
然而，1927 年，奥托·瓦博格（Otto Warburg）报告说，无论肿瘤微环境中的氧浓度如何，肿瘤细胞都会更方向糖酵解路子来得到能量，这种征象被称为“Warburg 效应”。
癌细胞代谢的这种重新编程不仅是其侵略性成长的缘故原由，也可能导致活性氧(ROS)天生和细胞成长的关键代谢物的有益减少。
生物能量学在癌症中的浸染始于 20 世纪 90 年代初，当时在正电子发射断层扫描(PET)中利用 2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)的研究表明，大多数肿瘤显示的葡萄糖摄取增加了大约一个数量级，比正常组织赶过一个数量级。
众所周知，恶性肿瘤细胞的能量代谢相对付正常细胞会发生明显的改变。肿瘤细胞的代谢，以前研究创造因此呼吸为根本，改变为另一个显著的糖酵解，被认为是糖酵解表型。
一些糖酵解基因常日在许多肿瘤中过度表达，并取代这种表型。这是由于肿瘤细胞重新编程细胞代谢，增加了由缺氧勾引因子-1α（HIF-1α）、癌基因和失落活肿瘤抑制基因以及不同成长因子勾引的糖酵解基因的转录或选择性剪接。
低氧勾引因子(HIF)是一种关键的转录因子，调节细胞对低氧条件的适应，在癌症中常常被解除调控，也勾引参与糖酵解的基因表达。因此得出结论，导致肿瘤发生的基因改变也与癌细胞糖酵解的调节有关。
PFKFB 是恶性肿瘤细胞糖酵解过程的关键调节因子，在大部分恶性肿瘤中表达。
PFKFB 的构造与功能PFKFB 一个单一的同源二聚体双功能酶，卖力决定细胞内 F2，6BP 的水平。
PFKFB 家族有四种同工酶，分别由四个基因(PFKFB1-4)编码，每种同工酶在不同的组织中有不同的表杀青果。
只管它们的核心催化构造域(N85)具有很高的序列同源性，但每种同工酶都表现出明显不同的调节和动力学性子。这是由于活性催化位点周围高度分散的 N 和 C 末端调节域和残基造成的。
这些酶与 6-磷酸果糖-1-激酶（PFK-1）具有相同的底物，能够将 F6P 磷酸化为 F2，6bp 或将F2，6bp 去磷酸化为 F6P。PFK-2(激酶)和 FBPase(双磷酸酶)反应是在同源二聚体蛋白的同一多肽上催化的。
PFK-2 反应则为将 F6P 转化为 F2，6bp 是在酶亚基的 N 端反应的。而 FBPase 反应即从 F2，6bp 到 F6P 的转化，是在 C 进行的。
个中 PFK-2/FBPase-2 同工酶被翻译后其活性各有差异。PFKB1-4 激酶/磷酸酶活性的多样性反响了酶适应不同条件的能力，以及同工酶对生理或病理刺激的不同合成、分布和功能。
PFKFB1 编码胎儿组织和肝脏中确定的同工酶；PFKFB2 编码一种紧张在心脏和肾脏表达的蛋白质；PFKFB3 的产物存在于脂肪组织、大脑中，并且常常存在于癌细胞中；PFKFB4 险些完备在睾丸和肿瘤细胞中显著表达。
这四个基因表达不同的同工酶和 mRNAs 可归因于各种启动子和 5 个非编码外显子的存在。然而，在恶性肿瘤中以及在缺氧条件下的不同细胞中不雅观察到 PFKFB 同工酶的过度表达和糖酵解增强。
PFKFB3 与恶性肿瘤的浸染PFKFB3 基因编码最初从牛脑和人类胎盘克隆的同功酶，在许多肿瘤组织中都有表达。它超过 109770bp，由 19 个外显子组成，并已被证明通过选择性剪接产生至少 6 种不同的转录本。
由此产生的多肽在由末了七个外显子编码的C 末端可变区的长度上有所不同。外显子 15 通过选择性剪接产生了两种紧张的亚型，并在 C 端序列上表现出差异：普遍存在的 PFK2（u-PFK2，15 个外显子）和可勾引的 PFK2（i-PFK2，16 个外显子）亚型。
人类大脑中还报告了四种额外的剪接变异体。PFKFB3 的表达受多种化合物调节；其启动子包含雌激素、孕酮和缺氧勾引化合物的反应元件。
PFKFB3 蛋白是 PFKFB3 基因编码的产物，由二种亚基所构成，每种亚基都包括了二种具有不同功能的构造域（即 2-Kase激酶和 2-Pase 磷酸酶构造域）。
PFKFB 家族的同工酶中，以 PFKFB3 基因编码的同工酶具有的激酶/磷酸酶比率最高，能够促进细胞糖酵解通量的增加。
由于其激酶活性增加，PFKFB3 被认为是最有可能促进转化细胞中不雅观察到的高糖酵解活性的同功酶。
据研究宣布，与正常细胞比较，PFKFB3 的可勾引亚型（i-PFK2）能够在人类多种肿瘤细胞系中过度表达，并且不管在体外还是体内都被证明了是癌细胞成长所必需的。
PFKFB3 mRNA 通过 HIF-1α依赖机制，在不同组织（包括胶质母细胞瘤、胃癌和胰腺癌）的恶性肿瘤细胞系中经由缺氧勾引。
比较之下，PFKFB3 基因，尤其是 i-PFK2 剪接变异体，最近被证明是 10p14-p15 杂合性缺失落的靶点，这在高等别胶质瘤中很常见。
等位基因缺失落导致 PFKFB3 蛋白的总水平降落，使得 Fru-2,6-P2 的合成减少，从而导致糖酵解速率大幅度降落，这是可能胶质母细胞瘤的一个标志。
在恶性结肠肿瘤患者中，已不雅观察到 PFKFB3 过度表达及其 S461 残基（P-PFKFB3 S461）的磷酸化。
细胞因子 ILe-6 使 STAT3 激活，从而勾引 PFKFB3 表达，使其加强糖酵解过程，表明 PFKFB3 在慢性炎症和结直肠癌发生中的功能浸染。
在 TGF-β1 勾引的肺纤维化中也有类似的结果宣布，个中 PFKFB3 抑制减弱了纤维化前的表型并阻断了肺成纤维细胞的分解。
此外，高等别星形细胞瘤也存在高表达的 PFKFB3蛋白。PFKFB 剪接变异体 UBI2K4 的表达阻挡肿瘤细胞成长，在星形细胞肿瘤中起到肿瘤抑制浸染。
PFKFB3 表达也与肝细胞癌（HCC）的成长有关。PFKFB3 高表达与恶性肿瘤的大小以及肿瘤病人生存率有关，PFKFB3 基因敲除经由降落葡萄糖能量的花费和减缓了 DNA 修复，从而抑制肝癌细胞成长，使得肝癌细胞周期结束在G2/M 期和凋亡。
有研究宣布，阿司匹林和索拉非尼的联合治疗对肝癌有协同浸染。PFKFB3 过度表达与高糖酵解通量干系，在临床上常常会碰到索拉非尼耐药，而阿司匹林能够战胜这一点。
研究表明通过索拉非尼和阿司匹林的联合治疗，抑制 PFKFB3 的表达状态，从而勾引肝癌细胞的凋亡。
这两种药的联合利用还不会引起体重低落、肝功能受损以及全身炎症反应等副浸染，这解释它们的联合治疗可能是肝癌的一种有效的治疗方法。
大量研究表明，PFKFB3 表达增加可促进细胞增殖和癌变，表明抑制浸染对治疗炎症和癌症至关主要。
目前有研究宣布，PFKFB3 的 siRNA 抑制降落癌细胞活力，而 PFKFB3 抑制剂也相继被研发，并利用于临床。
