什么是工艺过程
艺过程的观点：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成路子的次序，条件（包括配料比，温度，反应韶光，搅拌办法，后处理方法和精制条件等）通称为工艺条件。
药通畅老例是：
1、小试阶段——开拓和优化方法
2、中试阶段——验证和利用方法
3、工艺验证/商业化生产阶段——利用方法，并根据变更情形以决定是否验证
4、批量的谈论备注：中试批量该当不小于大生产批量的十分之一（√）大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）
小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的根本上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适宜于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应牢牢绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降落本钱和安全生产等。
小试阶段的紧张任务：1.工艺：反应参数，工艺过程后处理办法
2.物料: 物料属性, 物料掌握
3.构造确证
小量试制阶段的任务：1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：
一条较成熟的合成工艺路线该当是：合成步骤短，总产率高，设备技能条件和工艺流程大略，原材料来源充裕而且便宜。
2.用工业级质料代替化学试剂：
实验室小合成时，常用试剂规格的质料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应只管即便采取化工质料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级质料和溶剂对反应有无滋扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适宜于用工业级质料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3. 原和溶剂的回收套用：
合成反应一样平常用大量溶剂，多数情形下反应前后溶剂没有明显变革，可直接管受接收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完备的剩余质料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据解释，用回收的质料和溶剂不影响产品的质量。质料和溶剂的回收套用，不仅能降落本钱，而且有利于三废处理和环境卫生。
4. 安全生和环境卫生：
安全对工业生产至主要，应通过小试研究只管即便去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采取易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能办理，应找出相应的防护方法。只管即便不用毒性大的有机溶剂，探求性子相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应繁芜，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。
中试与小试差异
小试与中试的区分仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完身分歧时段的不同任务。小试紧张从事探索、开拓性的事情，化学小试办理了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的剖析认定，拿出合格试样，且收率等经济技能指标达到预期哀求，就可告一段落，转入中试阶段。中试过程要办理的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技能指标，当然规模也扩大了。为什么要中试
1. 规模不同
2.质料来源不同
3. 搅拌办法不同
4. 热量的通报办法不同
5. 反应器的材质不同
中试放大的目的
中试是从小尝尝验到工化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计哀求，选择及事情事理与大生产基本同等；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计供应依据。以是，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，紧张经济技能指标是否靠近生产哀求；研究选定的工业化生产设备构造，材质，安装和车间支配等，为正式生产供应数据和最佳物料量和物料花费。
中试放大的主要性
中试便是小型生产仿照试验中试试是根据小尝尝验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变革规律，并办理实验室中所不能办理或创造的问题，为工业化生产供应设计依据。虽然化学反应的实质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一样平常来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的主要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。
中试放大是药品研发莅临盆的由之路，也是降落家当化风险的有效方法。
中试放大阶段的任务
1、考察实验室供应的工艺路在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有分外的哀求，是否适宜工业化生产。
2、验证小试工艺是否成熟合理，紧张经济指标是否靠近生产哀求。
3、进一步考察和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；进行物料衡算。
4、设备材质和型号的选择。
5、确定各步反应对传热和传质的哀求。放热反应中的加料办法，加料速率对反应的影响。
6、搅拌器型式和搅拌速率的稽核。
7、加热/冷却载体的类型及哀求(蒸汽、热水、冷盐水)
8、提出“三废”的处理方案；
9、原材料，中间体的物理性子和化工常数的测定。
10、根据中试研究资料订定或修订中间体和成品的质量标准、剖析方法；
11、确定所用起始质料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一样平常来说，中试所采取的质料、试剂的规格应与工业化生产时同等。
12. 花费定额，原材料本钱，操作工时与生产周期等的确定。
13. 提出全体合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。
中试放大的任务
小试工艺成熟后，必须完成工艺告。中试不单是小试的大略的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时只管即便摸拟中试的条件去做，其余，牢记每一步须做毁坏性试验。弄清中试的设备，物料的归天特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会涌现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，以是要仔细负责的跟踪过程中的每个细节，尤其是非常情形不要放过，否则非常麻烦。
修订并确定在中试设备条件下各步反最佳工艺参数的适用范围，必要时改动或调度干系的工艺过程，严密不雅观察在中试情形下(局部过热、反应介质的不屈均性)各操作单元中副反应及有关物质的变革情形。
中试放大的方法1. 履历放大：紧张是凭借履历通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)
来摸索反应器的特色。它也是目前药物合成中采取的紧张方法。
2. 相似放大：紧张是运用相似事理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放
大。而不适用于化学过程的放大。
3. 数学仿照放大：是运用打算机技能的放大，它是今后发展的方向。
进行中试要具备的条件1. 小试收率稳定，产品质量可靠。
各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料办法、反应韶光、反应温度、压力、终点掌握，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）。
2. 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及哀求已确定（晶型、溶残）；小试的3~5批稳定性试验解释该小试工艺可行、稳定；
3. 必要的材质堕落性试验已经完成；
4. 已建立质料、中间体和产品的质量掌握方法/质量标准。
5. 进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。已提出原材料的规格和单耗数量。
6. 已提出安全生产的哀求。
中试要实现的目标1. 通过中试订定产品的生产工艺规程（草案）（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程掌握细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。
2. 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在利用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准哀求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；
3. 产品的原材料单耗等技能经济指标能为市场所接管
4. 三废处理的方案及方法能为环保部门所接管；
5. 安全、防火、防爆等方法能为公安、消防部门所接管；
6. 供应的劳动安全防护方法能为卫生职业病防治部门所接管
设备的选择与工艺管理的改造
1. 根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐堕落，加热、冷却和搅拌速率是否符合哀求。
2. 物料运送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。
3. 离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏平分别条件是否知足。
4. 根据以上情形和其他工艺哀求，对设备，管路进行适应性改造。
5. 反应有无气体天生？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。
6. 真空度的哀求？尾气及有毒气体的接管？
搅拌器形式和搅拌速率的稽核在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性子和反应特点把稳研究搅拌器的型式，稽核搅拌速率对反应规律的影响，特殊是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应哀求的搅拌器型式和适宜的搅拌速率。
搅拌器
按反应的均相、非均相等反应物料的性和反应特点及小试工艺稽核中对反应液稠浊哀求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试稽核搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）
反应条件的进一步研究试验室阶段得到的最佳反应条件不一定完备符合中试放大的哀求，为此，应就个中紧张的影响成分，如加料速率，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等成分，进行深入研究，以便节制其在中间装置中的变革规律。得到更适用的反应条件。
制冷哀求对热敏反应或对升温、降温韶光哀求苛刻的反应按中试实际情形，如反应釜釜体传热面积不能知足工艺哀求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的办法来调度传热面，使其尽可能知足干系工艺的哀求。
带外循环冷却装置的反应釜
工艺流程和操作方法的确定
要考虑使反和后处理操作方法适用工业产的哀求。特殊把稳缩短工序、简化操作、看重安全、提高劳动生产率。从而终极确定生产工艺流程和操作方法。
精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择和确定
设备选择和确定的原则是该设备能知足履行工艺哀求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA干系辅导原则的哀求下述的任何变动都要向FDA备案质料药制备过程中自末了一个中间体往后制造过程的任何变革可能对原估中的杂质或其物理、化学或生理学性子有影响的任何变革。
晶 型
凡在质量标准中对晶型有哀求的产品，对中试产品精制结晶工序的搅拌型号、温控办法、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相同等。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的同等性。
结晶水和溶剂化物凡含结晶水或结晶溶媒的化学质料药，对中试时产品的干燥办法及与干燥干系的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相同等。确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的同等性。
该类质料药在小试验时应对干燥时所采取的工艺数进行稽核，并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变革的干系工艺参数。
残留溶媒中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、韶光、干燥设备内部的温度均匀性）进行稽核是必要的。
干燥温度与韶光都可以对有关物质（热敏物质）溶媒残留产生影响。
中试的工艺验证：3～5批稳定性数据在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行3～5批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在所选定设备条件下的可靠性和重现性。终极确定各步反应的工艺掌握参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性的产品。
进行物理衡算当各步反应条件和操作方法确定后，就该当就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。对3～5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中涌现的不平衡去向作出合理的解释反应产品和其他产物的重量总和即是反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为办理薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废供应数据。对无剖析方法的化学身分要进行剖析方法的研究。物料衡算结果的精确与否将直接关系到全体工艺设计的可靠程度。
甲苯磺化过程的物料平衡表
物料衡算：原材料消定额-产品的质料单耗及本钱对各步中间体/产品进行技能经济指标的打算和剖析，按每步反应的收率及物料衡算表打算出每步反应的原材料花费定额 产品的原材料花费定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料花费定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。
每公斤产品的质料单耗及本钱核算
花费等额，原材料本，操作工时与生产周期等的确定在中试研究总结报告的根本上，可以进行基培植计，订定型号设备的选购操持。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。
在全部生产设备和赞助设备安装完毕。如试产合格和短试产稳定即可订定工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。
质量可控性的回顾对中试在各个阶段涌现的中间体/产的有关物质、含量、晶型、溶残等质量颠簸的情形进行剖析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。
设定各单元反应/单元操作的质量掌握点，并按中试的实际况调度中间体/产品的质量掌握方法/质量标准（草案）。
投料前的准备：1. 对设备（反应釜、真空设备、离心机），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏事情，要结合洗濯事情进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄露的前况下，进行设备管道保养。2. 做好设备的洗濯和清场事情，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的事情。
3. 根据工艺哀求和试验的须要核定投料系数，打算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安顿。
4. 操持和准备好中间体的盛放用具和堆放场所。
5. 生产条件的检讨：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合哀求。
6. 物料是否均相，搅拌是否足以使他们稠浊均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶质料的沉积，如何采纳避免沉积的方法。
各种仪表是否正常？估计全体过程（物料浅满发生变革和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。
7. 写好操作规程和安全规程。
8. 对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚掌握指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出掌握，落实超出掌握指标和突发事宜的应急方法）。进行安全培训和劳动保护培训。
9. 明确项目的任务人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联结方法。
10. 做好应急方法预案和必要的准备事情。
生产过程中的GMP哀求：1. 严格按照给定的工艺哀求进行生产。
2. 按照给定的投料系数投料，投料量的打算须要他人复核。
3. 称料时须要复核原材料是否精确，称量后需他人复核，称量完成后应及时变动物料的状态标识，使其与实际符合、剩余物料放在指定地点。
4. 及时填写生产设备及现场的的状态标示。
5. 及时、完全、精确填写生产记录，特殊是与小试征象不一致的地方，要做详细的记载
6. 做好安全防护事情，涌现安全问题时，及时申报请示，按照应急预防方法精确处理。
7. 涌现与小试不一致的征象时，及时沟通，尽快拿出后续操作方案。
8. 生产过程中产生的“三废”按规定处理，不能任意排放。
9. 节约用水、用汽、用电、用冷冻……，生产操作完成后的设备及时关停。
生产过程把稳事变：1. 严格按操作规程、安全规程操作不能随意变动。如创造新问题需变动，必须有充分的小试作根本。
2. 严格掌握反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过毁坏性试验，找出处理办法）。
3. 把稳中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变革存在滞后性，应提前估量到这一点进行有关操作。
4. 真空系统涌现漏气如何检讨和应急处理，尤其在高温情形下，应及时采纳应急方法。
5. 突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应急速分别采纳必要的应急方法（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）。
6. 把稳生产中的放大效应，一样平常应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循规蹈矩。
7. 由于不可估量成分和放大效应的存在，对单批投料量必须进行掌握，实施分级审批制度。
8. 对反应过程中的征象进行负责的仔细的不雅观察，及时记好记录，并及时剖析涌现的征象，要做好小试的先导或跟踪验证事情。各干系职员必须有高度的任务心，密切关注全体生产过程的情形，及时采纳方法办理涌现的问题。
9. 每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格掌握，可与反应中涌现的征象综合起来判断。
10. 精确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，精确利用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。
中试生产完成后的事情：1. 及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各种可重复利用的生产工具的定置存放，生产垃圾的清理，生产现场的整理）。
2. 生产设备的清洁（连续生产时的清洁，换产品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清洁办法进行清洁）。
3. 剩余物料的退库。
4. 及时改换状态标示牌（设备状态、卫生状态）。
5. 产品入库或按规定放在指定地点。
6. 废溶液，回收溶剂存放在指定地点，废固体按规定进行处理。
7. 及时总结，找出小试和中试时的差异，结合考验结果，对中试做一个真实，客不雅观的评价，并提出改进建议，为正式生产打下根本。
8. 根据中试结果，结合研发时的各种资料，体例（或修订）出符合生产哀求的产品工艺规程、工艺验证方案。
9. 根据工艺规程，结合中试放大时的操作履历，体例（或修订）出在生产上切实可行的操作规程。
10. 根据工艺规程，操作规程及各种生产文件的哀求，体例出符合填写哀求的生产记录。
11. 结合小试和中放的结果，体例出符合哀求的清洁规程和清洁记录。
12. 体例出有明确考验方法，且清洁办法是切实可行的清洁验证方案及验证报告。
已有标准API中试放大应把稳：
1. 反应设备改变对反应条件的影响：实验室一样平常用玻璃仪器（耐碱、耐骤冷骤热、热量传导随意马虎）。中试以上规模一样平常用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究金属离子滋扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温，重新确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。
2. 反应溶剂：中试只管即便拔除一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速率和收率的影响。
3. 搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重点研究搅拌速率和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响。
4. 热量传导：中试时反应容器增大，搅拌不屈均，不同位置热量不屈衡，需提高供热/冷设备的功率和效率，严格检测不同位置的反应温度。其余规模不同乃至可能使热量需求的方向改变。
5. 原材料、试剂、溶剂的级别：小规模生产一样平常用剖析纯或化学纯；规模化生产一样平常用工业级原材料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究，有时还需重新本钱核算。
6. 新天生杂质：中试时重点研究。若新杂质量较大，还需定性研究以剖析产生缘故原由，并进一步研究减少产生量，必要时制订注册标准加以掌握，并考虑新杂质的安全性问题。
7. 有机溶剂残留量：实验室规模一样平常用红外干燥或真空干燥箱，很随意马虎掌握有机溶剂残留量；中试及生产规模一样平常用普通干燥箱或自然干燥，需重新稽核。
8. 晶型掌握：中试和小试比较容器材质、结晶速率、结晶韶光等皆可能不同，晶型也可能改变。口服固系统编制剂的API（尤其是难溶性药物）应稽核中试和小试时的晶型是否同等。
9. 三废处理：中试以上规模生产时三废天生量成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理。
10. 报告时应供应中试以上规模样品的研究结果，但很多报告单位仅做实验室规模样品或将实验室规模成比例地大略放大，可能导致修正工艺和质量标准等补充申请。
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